Can I identify potential drug-drug interactions mediated by alterations of drug metabolism?

 drug 대사의 변경에 의해 조절되는 잠재적인 drug-drug interactions를 확인 할 수 있는가? 항응고제로 혈액응고를 방지하기 위한 약물로 알려진 쿠마딘의 대사에 대해 알아보고자 한다. 쿠마딘(와파린)은 항응고를 하는 약제로 혈관안에서 혈전이 형성되는것을 막아주기 때문에 주로 혈전 및 색전증 치료에 쓰이고 있다. 쿠마딘은 주로 간에서 대사되는데, 간 대사효소인 CYP3A4에 의해 미량 대사된다고 알려져 있다. PathwayStudio를 통해 쿠마딘과 CYP3A4의 관계를 알아보고 CYP3A4에 영향을 주는 약물에 대해 조사해봄으로써 durg-drug 상호작용을 확인해보고자 한다.

Step to follow

Step 1. Coumadin 검색

Information pane에서 coumadin을 검색한다. 검색된 coumadin을 복사하고 새 pathway 문서에 붙여넣기를 한다.

Step 2. Pathway 옵션 설정 및 Pathway 확인

coumadin이 어떤 효소에 의해 대사되는지 알아보 pathway로 나타내기 위해 옵션 설정 과정을 거친다. Advanced Build Pathway Wizard 에서 Add Neighbors > Directionality: “upstream” > Entity type: “protein” > Filter Parameters: “ChemicalReaction” 순으로 선택한다.

Step 3. Pathway 옵션 설정

coumadin의 대사에 관여하는 효소 15개를 확인하였고, 그 중에서 CYP3A4라는 효소는 다시 어떤 small molecule에 의해 영향을 받는지 알아보기 위해 pathway 찾기를 재수행한다. CYP3A4를 선택하고 Advanced Build Pathway Wizard 에서 Add Neighbors > Directionality: “upstream” > Entity type: “small molecule” > Filter Parameters: “DirectRegulation” 순으로 선택한다.

Step 4. Active Style 변경

Effect와 Reference 개수에 따라 그래프 보기에서도 효과를 나타내 줄 수 있다. Style 메뉴의 Active Style Sheet에서 By Effect를 선택하면 Effect의 Positive, Negative 효과에 따라 Relation 선색을 다르게 할 수 있으며, By Reference Count를 선택하면 Reference의 개수에 따라서 Relation 선색이 달라지는 것을 확인 할 수 있다.


아래 동영상보기를 하시면 4개의 Step을 한 번에 보실 수 있습니다.

Posted by 人Co

연재 순서

 1. PathwayStudio 소개
 2. 문헌정보를 활용한 유전자 네트워크 분석
 3. Chip 실험 데이터에서의 유전자 네트워크 분석
 4. Drug 발굴을 위한 지식 데이터베이스 ChemEffect

약물 작용과 효과의 profiling을 위한 ChemEffect Database

 현재 지구상에는 약 800만 종의 화학물질이 존재하고 그 중에서 8만여 종이 상업적으로 생산, 판매되고 있다고 한다. 우리나라에서 사용되는 화학물질의 종류는 약 1만여종으로 매년 증가하고 있다. 이러한 화학물질 가운데 사람의 유전자에 영향을 미치는지 파악하기 위해서는 DNA chip실험을 통한 분석 및 다른 다양한 실험을 통해서 판별이 가능하다.

 약제로 개발되는 화학물질의 경우 인체에 부작용을 일으키는지 여부는 실험을 거치지 않고서는 판별할 수 없다. 최근 들어, 독성유전학이라는 분야가 새로운 연구로 각광을 받고 있으며, 산업 현장 및 일상생활속에서 접하고 있는 중금속이 인체의 유전자에 미치는 영향을 파악하고자 하고 있다.

 AriadneGenomics사 에서는 이러한 화학물질의 특성 및 유전자에 영향을 미치는 지 여부 등을 기존의 논문 정보와 실험 정보등을 통해서 “ChemEffect” 라는 데이터베이스를 구축하여 서비스를 제공하고 있다.

 ChemEffect 데이터베이스는 화학물질인 small molecular가 gene과의 연관관계 및 cellular processes에서의 역할들에 대한 다양한 정보를 담고 있다. 이 정보는 약물의 화학물질에 대해서 독성과 compound 타입에 의한 부작용을 프로파일링 하거나 효소정보를 찾을 때, 독성과 약물 메커니즘 사이의 관계를 결정 지을 때 그리고 대체 물질을 찾을 때 많은 도움이 된다.


그림 2. ChemEffect 데이터베이스 Component 구성. MedScan을 이용하여 Text 정보를 추출하고 추출된 데이터는 ChemEffect 데이터베이스에 저장된다. 이후 데이터베이스의 데이터들을 활용하여 PathwayStudio에서 는 데이터들 사이의 관계를 그래픽으로 표현하여 하나의 메커니즘으로 생성된다.

ChemEffect 데이터의 구성

 ChemEffect의 데이터는 앞서 말한 것과 같이 MedScan의 텍스트-마이닝 기법을 이용하여 추출된다. Pathway Studio의 기본 데이터베이스인 ResNet Mammalian 데이터베이스와 결합된 ChemEffect에는 NCBI PubMed에 투고된 논문 정보로부터 추출된 Entity, Relations 정보 이외에도 기존에 알려져 있는 Pathway, Ontologies, Annotation 정보들도 함께 포함하고 있어 보다 다양한 정보를 얻을 수 있다.

ChemEffect 데이터베이스를 활용한 Workflow

 ChemEffect 데이터베이스를 활용해서 1차적으로 보고자 하는 drug 또는 small molecule에 대해 지식 기반의 프로파일링을 수행 할 수 있다. 예를 들어 Sorafenib라는 Small molecule의 1차 검색을 통해서 이 small molecule과 관련 있는(Metabolized by, Directly Inhibits, DownRegulates, UpRegulates) 단백질 정보와 Sorafenib에 의해 Inhibit되고 Activate하는 cell processes에는 어떤 것들이 있는지 프로파일링 정보를 얻을 수 있다. 모든 정보에 대해서는 이를 뒷받침하는 문헌 정보와 링크가 되어 있어 바로 확인이 가능하므로 분석된 데이터에 대한 신뢰성이 상당히 높다고 할 수 있다.

Posted by 人Co

 1. PathwayStudio 소개
 2. 문헌정보를 활용한 유전자 네트워크 분석
 3. Chip 실험 데이터에서의 유전자 네트워크 분석
 4. Drug 발굴을 위한 지식 데이터베이스 ChemEffect

MedScan의 필요성

 과학 문헌의 대표적인 데이터베이스인 NCBI의 PubMed는 시간이 지날수록 등록되는 문헌의 수가 급속도로 증가하고 있으며, 최근에는 약 1,900만건 이상의 문헌들을 서비스하고 있다. 즉, 증가의 추세로 볼 때 하루에 약 4,100여건의 문헌이 업데이트되고 있다. 문헌이 기하급수적으로 증가함에 따라 관련 연구에 대한 정보를 찾기 위해서 연구자들은 점점 더 많은 시간과 노력을 기울여야 한다. 이에 따라 문헌 속에서 생물학적인 정보를 자동으로 추출하는 시스템의 필요성이 증가하고 있다.

Posted by 人Co