Introduction
"DNA 염기서열을 결정하는 것만으로 유전의 모든 현상을 설명할 수 있다는 것은 환상이다."
캠브리지대 마틴존스 교수의 이 한마디는.. Epigenetics라는 새로운 학문분야의 존재이유를 가장 잘 설명하는 말이 아닐까 생각해봅니다.
■ Epigenetics란 무엇인가?
게놈프로젝트의 연구가 마무리 되었고 그 뒤를 이어 프로테오놈 프로젝트가 시행되는, 이른 바 포스트 게놈 시대가 도래되었다. 과학자들은 이러한 연구에서 얻은 정보를 이용하여 의학에 적용하거나 신약개발에 활용하는 일에 최선을 다하고 있다. 그러나 이를 위해서는 단백질을 만드는 유전자의 기능과 조절 기작이 우선 밝혀져야 한다.
현재까지는 DNA염기서열의 변화와 재조합만이 형질 변화의 원인으로 생각되어왔다. 그러나 DNA의 염기서열이 변하지 않더라도 유전자 기능이 변하며 이 변화는 어버이로부터 자손에게 전해질 수 있다는 연구결과가 속속 발표되고있다. Epigenetics는 바로 이러한 현상, 즉 DNA 염기서열의 변화가 없이도.. 유전자 발현패턴 및 유전자 발현활성이 변화되고, 이것이 다음 세대로 유전되는 현상을 연구하는 새로운 영역의 학문이라고 할 수 있다.
(출처:http://www.peace-files.com/UNIFICATION_FILES/00_I-Part-Three_2.html)
일반적인 유전학관점에서 중요한 현상은 염기가 바뀌는 돌연변이가 있지만, epigenetics에서는 염기에 메틸기가 붙는 메탈화(methylation)에 의해서도 유전자발현 패턴이 변화될 수 있다는 것이다. 게놈의 염기서열에 C와 G의 염기들이 연속해서 존재하는 것을 CpG라고 하며, 이 배열에서 시토신(cytosine)이 메틸화되는 경향이 많아 인간게놈의 경우 전체 시토신 중 3~5%는 메틸화(5-methlycytosine) 되어 있다.
이러한 CpG는 진화과정에서 점차 감소되어 왔으며, 게놈에 존재하는 CpG의 메틸화 정도와 패턴은 포유동물의 종에 따라 다르고 조직에 따라서도 다른 매우 특이적인 양상을 보이고 있다. 포유동물의 염기서열에는 CpG가 밀집되어 있는 'CpG island'이라는 부위가 존재하며, 이 부위는 0.5~4kb 정도로 게놈의 유전자와 밀접한 연관성을 가지고 있는 것으로 생각된다.
이 CpG island는 유전자의 전사과정을 조절하는 프로모터 부근에 위치한다. 대부분 존재하는 CpG island는 메틸화 되지 않았으며 따라서 CpG island의 메틸화는 중요한 의미를 가지고 있다. 만일 특정 유전자의 발현을 개시하게되는 프로모터 부위의 CpG island가 메틸화되어있다면 그 특정 유전자의 발현이 억제될 수 있기 때문이다.
부모에서 물려받은 각 염색체의 유전자가 모두 기능할 때 유전이상이 발생하는 유전자군이 수 십종이나 된다. 따라서 어느 한쪽의 유전자만 발현되어야만 한다. 이러한 과정을 유전체 각인(gemone imprinting)이라고 하며 이러한 조절을 받는 유전자를 각인 유전자라고 한다. 이러한 각인 현상이 가능한 이유는 수정란의 발생단계 초기에서 해당 유전자의 CpG island가 선택적으로 메틸화되어 발현을 막기 때문이다. 메틸화되지 않은 대립 유전자 만이 발현됨으로써 유전자용량(gene dosage)이 조절되는 것이다. 또한 각인 현상은 X염색체를 2개를 가지고 있는 여성에서 볼 수 있는 바(bar)체에서도 볼 수 있다. 아울러 조직에서도 조직에 따라 특이적으로 CpG island의 메틸화가 발생해 발현이 조절되는 것으로 알려졌다.
CpG메틸화는 외부에서 유입되는 트랜스포손과 같은 이동성 유전자들의 기능을 무력화시키는 방어기작이 되기도 한다. 외부 유입유전자들의 프로모터 CpG island가 메틸화돼 유전자 발현이 원천봉쇄된다. 시간이 경과함에 따라 메틸기가 붙은 시토신이 티민으로 치환되어 결국에는 이동성 유전자들이 점차 기능을 상실되는 것으로 생각된다. 아울러 암발생의 원인으로.. 암을 억제하는 유전자(turmor suppresor gene)의 기능이 이들 유전자의 프로모터 상에 존재하는 CpG island가 메틸화됨으로써 그 발현이 억제되었기 때문이라는 연구결과도 나오고 있다. 즉, 암억제유전자의 기능소실은 돌연변이, 결실, 그리고 프로모터 영역의 메틸화 등으로 야기될 수 있다는 것이다.
DNA의 메틸화는 DNMT(DNA methyltransferase)에 의해 일어난다. 포유류에서 3 종류의 효소가 있다. 메틸화는 전사인자의 인식을 방해하며 일단 DNA가 메틸화되면 이 부위에서 '메틸기 결합 단백질'이 유도되게 된다. 이 단백질은 5종 정도 알려져 있으며 이들은 '히스톤 탈아세틸효소' 등과 결합하여 복합체를 형성하게 된다. 유전자의 메틸화는 메틸기전달효소의 활성보다 히스톤변형 혹은 염색질 리모델링에 의해 전사과정을 억제하고 있다. 유전자의 전사과정에 대한 후성학적 조절 기작은 DNA의 메틸화, 히스톤의 메틸화/탈아세틸화, 염색질 리모델링의 세가지 서로 다른 기작이 밀접하게 연결되어 있다.
메틸화된 DNA 탐색 기술은 암 유발과 관련된 연구 등에 적용되고 있으며 항암치료를 위한 표적 유전자로 활용하기 위해 많은 연구가 이루어 지고 있다.
히스톤의 메칠화는 세포분열과 유전자 발현에 중요한 역할을 한다는 최근 보고가 있다. 배아발달 단계 초기에서 발현되는 유전자군에 HOX군이 있는데 이 유전자군에 의해 신체의 패턴이 형성되고 그런 다음 영원히 잠재적으로 기능을 상실하게 된다. HOX유전자 그룹의 잠재화에 중요한 역할을 수행하는 또 다른 유전자군으로 polycomb 유전자군이 있다. 이 유전자군에 돌연변이가 발생하면 Hox가 잠재화되지 않아 배아의 발달은 비정상적이 된다.
뉴클레오솜은 DNA 약 146쌍 정도와 4종류의 핵심 히스톤들로 이루어져 있다. 히스톤은 구형의 본체와 아미노 꼬리 부위를 가지고 있다. 히스톤의 메틸화가 유전자 발현에 중요한 기능을 수행한다. 히스톤 3에 있는 리신27이라는 특정 리신 잔기에 메틸화가 일어날 때 Polycomb 단백질이 기능을 한다. 이러한 연구 결과는 히스톤 메틸화는 비가역적이고 영구적인 과정이고 히스톤메틸화 분해효소도 아직 존재하지 않는다.
Nucleosom structure. DNA associates with histone proteins to form chromatin.
*출처 : http://www.answers.com/topic/epigenesis
유전정보가 100% 일치하는 일란성 쌍동이라고 하더라도, 오랜기간 살아가는동안 두 개체의 형질이 100%일치하는 것은 아니다. 이것은 유전정보가 동일하다고 하더라도 나이가 들어감에따라 그 유전자 발현 양상 및 활성에 차이가 생길 수 있다는 것을 나타내며, 이러한 유전자 발현 패턴의 차이가 생기는 원인 중 하나로 epigenetics현상이 논의되고 있다. Manel esteller의 연구결과에서도 일란성 쌍둥이에 대한 조사에 따르면, 3살 전후에서 이 일란성 쌍둥이 사이의 DNA methylation 양상은 매우 비슷하나, 50살이 되어서는 DNA methlyation양상이 매우 틀리게 나타나는 것을 확인할 수 있었다. 이것은 유전자의 활성 및 발현패턴의 차이에 DNA의 메틸화가 매우 중요한 역할을 수행할 수 있음을 보여주는 좋은 예라고 할 수 있을 것이다.
Chromosome regions with differential DNA methylation in young and old monozygous twins.
(Image 출처 : National Academy of Sciences, U.S.A)
이상과같이, Epigenetics는 DNA 염기서열에 아무런 변화가 생기지 않으면서 유전자의 조절에 변화가 일어나는 것을 말하며, 이러한 epigenetics에대한 연구는 DNA methylation과 Histon modification(chromatin remodeling)과 같은 기작들을 중심으로 진행되고 있다. 또한, 이러한 epigenetics 기작들은 DNA염기상의 변화가 아님에도 불구하고, 고등생물의 게놈에서 유전자의 억제양상이 다음 세대로 계속 유전될 수 있다는 것이 그 특징이라 할 수 있다.
